Comprendre les mécanismes de la subversion immunitaire par les tumeurs est essentiel pour développer de nouveaux traitements et accroitre l’efficacité des thérapies existantes afin d’améliorer les bénéfices cliniques. Les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle capital dans la mise en place des réponses immunitaires antitumorales. Dans de nombreuses tumeurs comme le mélanome (un cancer de la peau), les cellules tumorales altèrent la fonction des DCs empêchant ainsi l’activation du système immunitaire et le rejet de la tumeur. Les mécanismes de subversion des DCs par la tumeur restent à élucider.

Une étude menée par des chercheurs de l'Institut pour l’avancée des biosciences (IAB - CNRS/Inserm/UGA), et rattachés à l'Établissement français du sang (EFS), parue récemment dans Nature Communications, décrit un mécanisme mis en place par le mélanome pour neutraliser les DCs. Les cellules tumorales présentent à leur surface des polymères à base de sucre (appelé glycocode) atypiques (c’est-à-dire absents sur les cellules saines). Ces polymères ou motifs glycans peuvent être détectés par des récepteurs de type lectines exprimées par les DCs. Les interactions glycans/lectines sont cruciales pour orienter l'immunité. Parallèlement, le métabolisme émerge comme essentiel dans la régulation de la fonction des cellules immunitaires. La flexibilité métabolique des DCs, dictée par leur microenvironnement, peut conduire à l'immunité ou à la tolérance. L'équipe a démontré que les cellules tumorales de mélanome présentent en surface des motifs glycans particuliers (sialylés et fucosylés) qui induisent un dysfonctionnement des DCs. Chez les patients porteurs de mélanome, l'étude révèle des perturbations métaboliques majeures aux niveaux des DCs circulantes (sanguines) et celles infiltrant la tumeur qui altèrent leur polarisation fonctionnelle et profil d'expression des points de contrôle immunitaire, et influence l’évolution clinique des patients. Les cellules tumorales remodèlent directement le métabolisme et la fonction des DCs par le biais de motifs glycans sialylés et fucosylés. La modulation des voies métaboliques, en particulier l’inhibition du transporteur de lactate MCT1, sauve les DCs de l’influence négative des motifs glycans, tout en rétablissant leurs fonctions et restaurant l’orientation antitumorale des lymphocytes T.

Ainsi, cette étude montre que les cellules tumorales détournent le métabolisme et la fonction des DCs par le biais de motifs glycans aberrants. Cette subversion de l’immunité peut être contrecarrée par l'inhibition du transport du lactate qui permet la restauration du contrôle immunitaire antitumoral. Ces résultats apportent un éclairage unique sur le lien entre métabolisme, glycocode tumoral et évasion immunitaire dans le mélanome. Le métabolisme et l’axe glycans/lectines émergent comme des points de contrôle clés de l'échappement immunitaire des tumeurs, et des cibles thérapeutiques prometteuses pour réorienter efficacement les réponses immunitaires. Cette étude ouvre la voie à des options thérapeutiques innovantes basées sur la reprogrammation métabolique des cellules immunes pour surmonter leur subversion et restaurer des réponses antitumorales efficaces, potentialisant subséquemment le succès des immunothérapies.